Niños con angel

Sindrome de Algelman

El síndrome de Angelman es una enfermedad de causa genética que se caracteriza por un retraso en el desarrollo, una capacidad lingüística reducida o nula, escasa receptividad comunicativa, escasa coordinación motriz, con problemas de equilibrio y movimiento, ataxia, estado aparente de alegría permanente, con risas y sonrisas en todo momento. También se pueden mostrar fácilmente excitables, con hipermotricidad y déficit de atención. Tiene una incidencia estimada de un caso cada 15 000 a 30 000 nacimientos.

Es un ejemplo clásico de enfermedad con herencia epigenética, puesto que las mutaciones y defectos que lo causan implican, o no, el desarrollo de la enfermedad en función de si la copia del gen alterado proviene del padre o de la madre. Estas mutaciones están en una zona del cromosoma 15, en el mismo locus que el síndrome de Prader-Willi, precisamente en el 15/11/13.

El pediatra Dr. Harry Angelman fue el primero en describir la enfermedad en tres niños en 1964. En aquel entonces fue considerada rara. En 1987 se descubrió que alrededor de la mitad de los niños que presentaban el síndrome, tenían una pequeña deleción del brazo largo del cromosoma 15, y se propuso además la relación entre este síndrome y el de Prader-Willi. Las estimaciones más recientes sugieren una prevalencia entre 1/12,000 y 1/20,000.

El síndrome de Angelman no se suele reconocer en los bebés recién nacidos, debido a que los problemas de desarrollo que ocasiona esta enfermedad no son específicos durante este período. Es en torno a los 6-12 meses de edad cuando se produce un retraso en el desarrollo del niño, aunque no hay una pérdida evidente de habilidades por parte del afectado. Tampoco aparece ninguna anomalía en los análisis metabólicos, hematológicos ni en los perfiles químicos de laboratorio, ni se observa ninguna anomalía física, aunque puede haber una atrofia cortical leve o una desmielización.

El síndrome se suele diagnosticar en torno a los 3-7 años de edad, cuando aparecen en el niño conductas y síntomas que evidencian la presencia de la enfermedad. Para que se la diagnostique, es suficiente con que el individuo presente varios de los rasgos típicos, aunque no sean todos.

En todos los individuos afectados por la enfermedad se dan los siguientes síntomas:

Retraso importante en el desarrollo.
Capacidad lingüística reducida o nula.
Escasa receptividad comunicativa, basándose la poca que hay principalmente en gestos y señales.
Escasa coordinación motriz, con problemas de equilibrio y movimiento. Suele aparecer ataxia.
Estado aparente y permanente de alegría, con risas y sonrisas en todo momento, siendo fácilmente excitables.
Hipermotricidad
Falta de atención

En alrededor del 80 % de los afectados por la enfermedad se dan los siguientes síntomas frecuentes :

Discapacidad intelectual.
Tamaño inferior del perímetro cefálico respecto al de los no afectados, que suele derivar en microcefalia en torno a los 2 años de edad.
Crisis convulsivas normalmente en torno a los 3 años de edad.
Electroencefalograma anormal.

En menor frecuencia se dan los siguientes síntomas raros (entorno al 20 % de los afectados los presentan):

Estrabismo
Dificultad al comer
Lengua prominente
Mandíbula prominente
Babeo frecuente
Achatamiento posterior de la cabeza
Atracción por el agua
Hipersensibilidad al calor
Insomnio
Hipopigmentación en la piel y en los ojos
Hiperactividad

Esta enfermedad es, junto con el síndrome de Prader-Willi, un ejemplo clásico de enfermedad genética cuyo origen y herencia dependen del mecanismo de impronta genética. Ambas enfermedades se deben a la ausencia de expresión de genes que se encuentran en el mismo locus del cromosoma 15. Una persona sana recibe dos copias del cromosoma 15: Una de la madre y otra del padre. La expresión de los genes que se encuentran en el locus relacionado con ambas enfermedades es diferente según se trate del cromosoma materno o paterno debido a la epigenética. Por tanto, en un individuo sano se expresan unos genes en el cromosoma materno y otros en el paterno. Si el locus materno se pierde o está mutado, se produce el síndrome de Angelman mientras que, si el que se pierde o muta es el paterno, se desarrolla elsíndrome de Prader-Willi.

Dentro de los genes que mapean en ese locus se encuentra el UBE3A (proteína ubiquitin-ligasa E3A). La expresión de este gen así como de otros cercanos depende de la regulación ejercida por un centro de impronta génica. Básicamente, lo que ocurre es que si ese centro está metilado activa la expresión de unos genes, y si no, de otros. Si la diana falta, está mutada, o se metila de forma anormal, falta la expresión de UBE3A, así como si ocurre una deleción del gen. Por ello, las características clínicas observadas en el síndrome pueden ser causadas por diversas razones a nivel génico.

Principales causas genéticas

Grandes deleciones en el locus: Tienen lugar en el 70-75 % de los individuos afectados.
Otras anormalidades en cromosomas: Tienen lugar en el 2 % de los individuos afectados y se debe a reorganizaciones que causan ausencia de la región 15q11-13
Disomía uniparental paterna: Tiene lugar en el 4 % de los individuos afectados, y se puede deber a varios eventos, pero supone que hay dos copias del cromosoma 15 paterno y ninguna del materno.
Mutaciones en la diana de la impronta epigenética: Solo tienen lugar en el 1 % de los individuos afectados.
Mutaciones en UBE3A: Tienen lugar en el 3-5 % de los individuos afectados.
Desconocidos: Tienen lugar en el 15 % de los individuos afectados. Agrupamos aquí aquellos casos que presentan la enfermedad, pero ninguno de los anteriores defectos genéticos.

Recurrencia

Un incremento del riesgo de la recurrencia se puede producir en los casos de síndrome de Angelman que están asociados con un cromosoma 15 estructuralmente anormal. En dichos casos, el riesgo de recurrencia se debe a anormalidad del cromosoma y lo que se sabe sobre su recurrencia. En estos casos, es posible el diagnóstico prenatal mediante análisis citogenéticos o moleculares.

Asimismo, un defecto en el mecanismo de metilación también tiene una posibilidad mayor de heredarse en toda la descendencia, pero hay muchas anormalidades de cáracter mayoritariamente espontáneo, como las deleciones o la disomía uniparental cuyo riesgo de recurrencia es muy bajo (menor al 1 %) o directamente desconocido (en el caso de ese porcentaje del 15 % de casos sin causas genéticas definidas).

A nivel molecular, un primer análisis del cariotipo del individuo para detectar anomalías cromosómicas es la primera opción. Además también se realiza la prueba de FISH con la que gracias a los marcadores cromosómicos detectaremos si hay una deleción en el cromosoma 15.

Algunos laboratorios además de estas dos pruebas realizan otra para obtener una fiabilidad mucho mayor, se trata del test de metilación del ADN. Este test permite identificar el tipo más corriente de Síndrome de Angelman que es la deleción en la región el cromosoma 15.

Alrededor del 80 % de los pacientes que presentan Síndrome de Angelman se detectan con estas pruebas, pero el 2 0% necesitarán otro tipo de comprobación genética encaminada a los análisis para el gen UBE3A, y aun así no todos serán diagnosticados.

A pesar de que la enfermedad no tiene cura, algunos de sus síntomas pueden ser controlados. La epilepsia se puede regular mediante el uso de medicación anticonvulsionante, pero existen dificultades a la hora de definir los niveles de losfármacos. Además, se suelen suministrar sustancias que incrementen el sueño, ya que muchos afectados por el síndrome duermen como máximo 5 horas. En el tratamiento se utilizan principalmente intervenciones kinesiológicas y fonoaudiológicas, así como diversas formas de terapia de apoyo, tales como la musicoterapia, hidroterapia, entre otras. También se suelen utilizar corsés medicinales y/o intervenir quirúrgicamente para el tratamiento de la escoliosis . Sin embargo, existen dificultades rutinarias de alimentación, estreñimiento, reflujo gastroesofágico y estrabismo . 

La severidad de los síntomas asociados al síndrome de Angelman varían significativamente entre la población de personas afectadas. Algunos pueden hablar y tiene un alto grado de consciencia de sí mismos e incluso muestran una profunda afectividad. No obstante, la capacidad de andar y el uso simplista del idioma pueden llevar al rechazo de un afecto mayor. La temprana y continua participación en terapias físicas, ocupacionales y comunicativas incrementa significativamente elpronóstico, puesto que existe todo un espectro en el grado de afección, que está relacionado desde la simple mutación del gen UBE3A, hasta la pequeña deleción del brazo «q» del cromosoma 15. De esta forma, los afectados en la mutación presentan una afección menor que los que presentan la deleción.

Las características clínicas del síndrome se alteran con la edad. Cuando la edad adulta se aproxima, la hiperactividad y el insomnio se incrementan. las convulsiones remiten e incluso cesan, y los electroencefalogramas son menos obvios. Las características faciales permanecen reconocibles pero muchos de estos adultos tienen un remarcado aspecto juvenil para su edad.

La pubertad y la menstruación llegan a una edad normal, el desarrollo sexual es completo y se ha dado un caso en el que una mujer con síndrome de Angelman tuvo a una hija que también tuvo el síndrome. La mayoría de los adultos son capaces de comer con tenedor o cuchara. La salud es buena y tienen una esperanza de vida normal. Aunque se han descrito que algunos adultos, principalmente mujeres, tienen tendencia a la obesidad. Algunos pueden presentarescoliosis. La afección natural que presentan estos individuos, que es un aspecto positivo en los niños, puede persistir durante su vida adulta, lo cual puede ocasionar problemas sociales.

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El crosoma 15 es el culpable. Un diminuto fallo en su estructura aparece el sindrome de Angelman, una enfermedad casi desconocida que muchos medicos  confunden con autismo o retraso madurativo.

Los afectados en todo caso advierten: " La vida no se acaba aqui". Hoy en dia se celebra el día mundial de la enfemedad

Aitor juega al futbol, anda en patinete  y toca el tamborin. Tambien le encantan los animales, su hermano Urko , los ordenadores  nadar y correr.

Aitor padece  el sindrome de Angelman tenia 20 meses  cuando a sus padres- sin saber todavía  el nombre del mal que le aquejaba- les dijeron que su hijo no iba a andar. Hoy a punto de cumplir seis años , Aitor demuestra todas las habilidades en Aventuras y desventuras  de una familia con Angelman ,la pagina que sus padres- Joseba y Almike- han creado en Facebook para decirle al mundo que aunque tengas un hij0 con Angelman , tu vida no acaba aqui. ¨No tienes porque ser un amargado, porque tu hijo padezca la enfermedad como esta- subraya Joseba, a la sazon presidente de la Asociación  del Sindrome de Angelman (ASA)-. Eso es lo que nosotros queremos transmitir, sobre todos a la familias de los niños recien diagnosticados¨.
Irene Arrese, 3 años (Zaragoza): "La gente nos decia que tranquilos , el primer año es el mas duro". Y nosotros : ¿Pero tanto?
"De bebe Irene lloraba mucho, no comía y no dormía, ¨nada esos son colicos de lactante¨,  decia la pediatra - relata Diego y Silvia sus padres-. Al poco la ingresaban  en digestivos, pero en seguida vino a verla el neuropediatra. Presentaba caracteristicas claras del Sindrome: pigmentacion clara, pelo rubio, ojos azules,..., pero no habia nadie que lo relacionara. A partir de los seis meses vimos que no conseguía  los hitos de comunicación, desarrollo motor, imitación...Y antes del año fuimos a un pediatra privado, que nos recomendó una prueba genetica. Era Angelman."
Convivir con un Angelman, sin embargo no es facil. Para empezar, el diagnostico. En España hay apenas unos 250 casos conocidos. Es decir no abundan  los medicos familiarizados con un sindrome cuyos sintomas iniciales se confunden con frecuencia con el autismo  o la paralisis celebral. Es mas debido a problemas de desarrollo que conlleva no suelen apreciarse antes de los siete u ocho meses de edad, 

muchos padres suelen pasar los años  escuchando que su hijo, simplemente sufre ¨un retraso madurativo¨. Por eso los especialistas de los unicos centros  con laboratorio y consultas dedicadas especialmente a ese Sindrome en España- el hospital  Puerta de Hierro de Madrid y la Corporación Sanitaria Parc Taulí en Sabadell - suponen que habra mas casos sin diagnosticar.

A Joseba y Almike, por ejemplo que sufria¨ un retraso madurativo¨. Y con ese sonsorte convivieron hasta que, cumplidos los tres años, un neorologo familarizado con el transtorno se cruzo en su camino y sometio a Aitor a la prueba diagnostica adecuada.  Para entonces su hermano Urko  ya habia nacido. ¨Cuando Almike se quedo embarazada otra vez, Aitor tenia casi dos años - rememora Joseba  -.  Era evidente que algo raro le ocurria, pero nadie nos decia nada. Muchos nos tacharon de locos, pero Urko nacio sin problemas y ahora vemos que es un estimulo constante para Aitor. Desde que nació, te diria, Aitor se solto a andar. Lo recuerdo porque entro al hospital por su propio pié" 
 Aquella Charla Genetica
Judit y Andrea 15 y9 años (Cunit- Tarragona-) " Nos dieron el diagnostico hace tres años. Hasta entonces no sabiamos contra que luchabamos"
<<Cuando nació Andrea, no sabiamos lo que tenia Judit, pero nos dijeron que no tiene porque salir otro niño igual- cuenta Ana y Rafa sus padres-. No tuvimos diagnostico hasta hace tres años. Al no  saber lo que era, nos agobiaba. Cuando supimos que era el sindrome de Angelman fue casi un alivio  ya que la esperanza de vida de los afectados es normal. Fueron 12 años muy dificiles  sin saber contra que luchabamos. Queriendo ayudar sin saber bien cómo. Disparando al aire. Ya no tenemos la preocupación de como y cuanto van a vivir>>
Los padres de Judit tampoco sabia lo que le ocurria a su hija  cuando , con seis años, nacio su hermana  Andrea.¨Siempre quisimos tener dos hijos, pero al ver lo que le pasaba a Judit ...- cuenta  su madre, Ana Millan --Fuimos a una charla  sobre la genetica  en nuestro hospital y nos dijeron  que no tenia porque salir otro niño con dificultades. Lo meditamos mucho  y, bueno..., aqui esta Andrea¨.
Dice señalando a sus hijas, que sonrien impacientes por salir a jugar al patio de su casa, donde disponen de columpios y una cama elastica.
Ana y su marido, Rafa Aguilar vieron crecer a sus hijas  reconociendo que la pequeña Andrea  los mismos problemas de desarrollo que padecía Judit. Por fin cuando esta tenia 12 años- hace tres ya-, conocieron el nombre del Sindrome que afecta a sus hijas y de paso la verdad sobre su herencia genetica. Es decir, por el tipo de cromosoma lo mas probable  es que sus descendientes sufran Angelman.¨Para nosotros la vida no es fácil- admite Ana-, pero las queremos con locura. Aceptamos la segunda  del mismo modo en que lo hicimos  con la primera. Además, para entonces ya teniamos experiencia¨.
Andrea y Judit  tienen ahora su Hospital de referencia  en el Parc Taulí, donde un equipo de investigadores lleva dos decadas  descifrando los mecanismos del Angelman. De su laboratorio, dirigido por la doctora Miriam Guitart, ha salido ya un algoritmo de diagnostico genetico casi infalible y trabajan ahora  en metodos de diagnostico prenatal para padres  que como Ana y Rafa, tienen atecendentes en la familia.
Arturo Sariego 37 años (Majadahonda-Madrid-) "Cuando le dijimos al neurologo  si podia ser  Angelman respondio¨¿Eso que es?¨
" Estuvimos casi 18 años sin saber lo que le pasaba- cuenta Nieves y Arturo, sus padres-. Un día  en el Parque de Atracciones, una mujer se nos acercó .¨Es una indiscrepción, pero   ¿saben lo que tiene su hijo?¨  
¨No pero ya no importa, nos hemos hecho¨. ¨Es que tengo dos sobrinos con sindrome Angelman  y su hijo es como ellos¨. Le pregunte al neurologo  y me respondió: ¨¿Pero eso que es?¨. Le hicieron pruebas  y efectivamente apareció.
Ahora su hermana Berta se va a casar  y nos hemos hecho una prueba genetica para saber que tipo de alteraciones tenemos  y ver si afectara a sus hijos".   

Los Muñecos felices
Muchos en torno al 60%, tienen el pelo rubio y los ojos azules por hipopigmentación- explica la doctora Guitart-. Carecen de un gen que se cree crucial  para la sintesis de la melanina, principal  molécula  de pigmento de la piel. Ademas suele presentar un perimetro craneal inferior a la media  y unos rasgos faciales muy caracteristicos: boca amplia, mandibula prominente, ojos hundidos, tendencia a tener la lengua  fuera y sobretodo una alegria constante , con frecuentes carcajadas . Sintoma  este ultimo  de causa desconocida que le ha valido al transtorno  de apodos como ¨el mal del niño feliz¨  o el de happy puppets syndrome ( ¨sindrome de los muñecos felices¨), como lo bautizó  el pediatra  Harry Angelman  en 1965, cuando  relacionó a tres pacientes  con severa  discapacidad intelectual, dificultades motoras, en el habla y risa excesiva.
Desde aquella  primigenia  descripción  del medico ingles, hasta que la ciencia establecio un consenso para el diagnostico clinico  y genetico pasaron mas de 30 años, cuando en 1987  se descubrio que la mitad de los afectados por Angelman  carecía de fragmento  de ADN- delección  en genetica - en el cromosoma 15.
Sin embargo, ¨no debemos de olvidar de que cada caso es diferente y que en el 15% de los mismos todavia desconocemos las causas¨refine Ugo Mayor un investigador  de la Universidad de Pais Vasco que lleva explorando los mecanismos alterados por el Angelman  en busca de la clave  para revertir los sintomas del sindrome.
" Este proyecto - explica- nos permitirá  entender mejor  como funcionar  las neuronas  y descubrir tambien si el mecanismo que afecta al sindrome  influye tambien en otros transtornos ".
Financiar investigaciones  como la suya o las que realizan en el ParcTaulí  y en la Puerta de Hierro  es, de hecho uno de los objetivos de la Asociación del Sindrome de Angelman desde su fundación hace casi dos decadas.
https://www.youtube.com/watch?v=gg8UppH2VIA
https://www.youtube.com/watch?v=NvxhAIf3cZ8

Fuente:

Wikipedia